2013 metais Paryžiaus genetikų kongrese amerikiečių mokslininkai pristatė nėščiųjų tyrimą NIPT (non-invasive prenatal test). Kongrese dalyvavo lietuvis genetikas prof. Danielius Serapinas. Jau tada profesorius numatė, kad prasmingiausia partneriais rinktis būtent amerikiečius, kurie yra šio tyrimo flagmanai. Taip į Lietuvą atkeliavo vienas tiksliausių pasaulyje NIPT tyrimas „Natera Panorama“.
Kalbamės su gydytoju genetiku profesoriumi Danieliumi Serapinu, kuris konsultuoja šeimas dėl NIPT Vilniaus „Kardiolitos klinikose“.
Bene kasmet atsiranda naujovių NIPT srityje. Kuo galite pasidalinti?
Gera naujiena, kad „Natera Panorama“ tyrimo tikslumas didėja, tad tiek gydytojai, tiek pacientai gali dar labiau pasitikėti šiais neinvaziniais testais.
Iš naujų algoritmų galima apžvelgti ne vieną. Pavyzdžiui, kad atliekant NIPT pavyksta nustatyti ne tik vaisiaus genetines ligas, bet ir įtarti mamos ligas pačioje jų užuomazgoje.
Moters kraujotakoje nėštumo metu cirkuliuoja labai daug DNR atkarpų – pačios motinos audiniai, vaisiaus ląstelių DNR. Buvo pastebėta, kad jeigu mama turi tam tikrų sutrikimų, pavyzdžiui, onkologinę ligą, kurios ir pati dar gali nežinoti, jos kraujotakoje pradeda cirkuliuoti vėžinių ląstelių DNR, kuri yra kitokia, negu sveikų ląstelių. Tais atvejais atliekami biocheminiai vėžio žymenų testai, magnetinis rezonansas ir kiti tyrimai, patikslinantys, ar nėra onkologinės ligos.
Amerikos laboratorijoje, su kuria bendradarbiaujame, ištyrus daugiau kaip 30 000 testų, maždaug šimte buvo rasta DNR, kuri neatitiko nei vaisiaus, nei mamos. Iš to 100 atvejų buvo diagnozuoti 7 vėžio atvejai (kraujo, krūties ir inksto). Ligos buvo nustatytos pačioje pradžioje, dar nesant simptomų, skirtas efektyvus gydymas. Tad, galima sakyti, kad NIPT tyrimas moterims išgelbėjo gyvybes.
Aprašėme šeimą, kuriai gimė vaikas su Rubinšteino–Teibi sindromu. Tokių vaikų Lietuvoje tik 2. Kokia jūsų nuomonė apie plačiausią NIPT testą, ar jis nėra perteklinis?
Genetika į priekį eina labai greitai. Jau kuriami nauji tyrimai, kurie skirti prognozei, taip pat viso genomo tyrimai, kai ištiriami visi 19 000 vaisiaus genų. Mokslinės studijos numato, ar naujus tyrimus apsimoka įtraukti į klinikines programas. Dėl vadinamųjų mikrodelecinių sindromų tyrimų diskusijos nėra – nuo 2017 metų jie atliekami visame pasaulyje, dauguma NIPT atliekančių laboratorijų į savo paketus yra įtraukę tyrimus nuo 5 ar 7 pagrindinių mikrodelecinių sindromų (delecija – kai chromosoma yra nepilna, neturi dalelės).
Mano nuomone, jeigu pora ryžtasi atlikti NIPT ir nori tikslumo, tikrai prasminga atlikti išplėstinį tyrimą, nežiūrint to, kad kai kurie sindromai yra reti. Chromosominiai sindromai gali būti pastebėti tiriant ultragarsu, nes toks vaisius turi tam tikrų požymių, – širdies ydą, inkstų patologiją, smegenų defektą. O mikrodeleciniai sindromai neturi požymių, kuriuos galima būtų pamatyti ultragarsu. Nustatyti galima tik genetiniais būdais.
Iš mikrodelecinių sindromų dažniausias yra 22 chromosomos delecijos Di Džordžo sindromas, aptinkamas 1 iš 2000–4000 nėštumų, retesni – Prader–Willio ir Angelmano sindromai, kurie pasitaiko 1 iš 15 000.
Esant daliai mikrodelecinių sindromų, galimas specifinis gydymas. Jeigu jis pradedamas anksti, galima sindromo požymius sumažinti iki minimumo. Turėjome atvejį, kai atlikus NIPT buvo įtartas Prader–Willio sindromas, tolesni tyrimai jį patvirtino. Tai 15 chromosomos delecijos sindromas, kuriam būdingas raidos sutrikimas, nutukimas, raumenų silpnumas, specifiniai veido bruožai. Endokrinologai įrodė, kad jeigu anksti patvirtinama šio sindromo diagnozė ir skiriamas rekombinacinis augimo hormonas, sumažėja nutukimo požymiai, o vaiko raida gali pasivyti normalią raidą. Žinoma, yra sindromų, kurių gydymas neįmanomas. Pavyzdžiui, Angelmano sindromas, tai irgi 15 chromosomos delecija, tik Prader–Willio atveju mutacija yra gauta iš tėčio, o Angelmano sindromo atveju – iš mamos. Angelmano sindromui būdingi vaikų cerebrinio paralyžiaus požymiai, skiriamas tik simptominis gydymas. Nustačius tokius sindromus, iki gimimo šeimai suteikiama daug informacijos, kas laukia, ko tikėtis.
NIPT galima atlikti ir laukiantis dvynukų – kaip atskiriate, kuris dvynukas sveikas, kuris ne?
Pastaraisiais metais dvynukų padaugėjo 3–4 kartus, tad dvynukų NIPT tyrimas tapo labai aktualus. Rinkoje yra daug NIPT testų, kurie tiria dvynukų DNR, tačiau „Natera Panorama“ testas turi labai didelį privalumą, kurio niekas kitas neturi, – sugeba atkirti kiekvieno dvynuko vaisiaus DNR frakciją atskirai ir įvertinti atskirai. Dauguma kitų kompanijų dvynukų DNR įvertina kiekybiniu metodu, tarsi padėjus ant svarstyklių, – sumuoja ir išveda vidurkį. Tarkime, vieno dvynuko frakcija 3, kito 7, o atsakymas bendras – 5. O „Natera Panorama“ testas remiasi genetiniu metodu, vadinamu vieno nukleotido polimorfizmu. Tai reiškia, kad testas nuskenuoja ir kaip abėcėlę nuskaito kiekvieno vaisiaus DNR grandinę atskirai. Kiekvienas žmogus, net jeigu jie yra dvynukai, turi genetinį ypatumą, vadinamąją polimorfizmą, – tai kaip genetiniai pirštų antspaudai. Ši metodika sugeba atkirti vieno dvynuko ir antro dvynuko unikalų DNR ir atskirai įvertinti. O tai klinikine prasme labai svarbu, nes iškart aišku, kuriam dvynukui skirti daugiau dėmesio, tirti, stebėti.
Tačiau kaip elgtis situacijoje, jeigu NIPT nustato, kad vienas dvynukas sveikas, o kitas ne?
Jeigu vienam iš dvynukų nustatoma patologija, kuri nesuderinama su gyvybe, tai jis gali kenkti sveikojo dvynuko sveikatai. Tuomet rekomenduojamas sergančio dvynuko redukavimas, nes labai daug tikimybės, kad vėlyvuoju nėštumo etapu ligotas dvynukas gali žūti, taip keldamas pavojus žūti ir sveikajam. Vaisius, turintis genetinę ydą, linkęs nesivystyti, sukelti persileidimą, ankstyvą gimdymą. Jeigu persileidimas pradėtų vykti 7 mėnesį, žūstančio vaisiaus medžiagos gali nuodyti sveikąjį dvynuką, tai labai pavojinga nėštumui ir mamai.
NIPT rekomenduojamas net tuomet, kai moteriai atliekamas dirbtinis apvaisinimas. Gal būtų paprasčiau ištirti embrioną prieš įsodinant?
Prieš įsodinant atliekama embrionų preimplantacinė diagnostika, tačiau dalis studijų parodė, kad kai kuriais atvejais net ištyrus embrioną ir jį sveiką įdėjus į gimdą, gali įvykti naujoji mutacija. Tai reiškia, kad dalyje ląstelių bus normalios chromosomos, o dalyje gali būti pakitimų. Būsena, kai žmogus turi kelių rūšių chromosomas, vadinama mozaicizmu. Dėl to prenataliniai tyrimai, esant dirbtiniam apvaisinimui, – ne tik NIPT, bet ir ultragarsiniai ar kiti – yra tikslingi, net jeigu prieš tai ir buvo atlikta embriono patikra.
Jūsų tyrimas „Natera Panorama“ – amerikietiškas. Galėtumėte dirbti su arčiau esančiomis laboratorijomis, bet to nedarote, kodėl?
Amerikiečiai NIPT pradėjo taikyti nuo 2012 metų, prieš tai atliko didžiulės apimties klinikinius tyrimus su net 100 000 nėščiųjų.
Vos atsirado NIPT, prasidėjo įvairių laboratorijų Kinijoje ir Europoje modernizacija, kad jos galėtų pasiūlyti rinkai NIPT. Bet tokios patirties ir studijų skaičiaus, kaip JAV jokia Europos šalis dar nepasiekė.
Į Lietuvą atkeliauja kiniški tekstai, kurie yra pigesni, tačiau mažiau tikslūs. Nemažai atvejų, kai mes, genetikai, jungiamės į konsiliumus ir svarstome, kaip interpretuoti neaiškius atsakymus. Būna, kai kiniški testai nenustato kai kurių mikrodelecinių sindromų, taip pat susidūrėme su situacijomis, kai NIPT rodo klaidingai teigimus rezultatus (įtariama chromosomų anomalija, o po invazinio testo ji nepasitvirtina).
Dar norėčiau pagirti amerikiečių laboratoriją tuo, kad jie vieninteliai tiria nuo triploidijos, kai embrionas turi trigubą visų chromosomų rinkinį – ne 46, o 69. Triploidijos sindromą gali nustatyti tik „Natera Panorama“, šis tyrimas įvestas į standartinį paketą.
Kodėl aktualus triploidijos tyrimas?
Iki 12 nėštumo savaitės vienas iš 1000 vaisių turi triploidiją, tačiau didžioji dalis tokių nėštumų baigiasi persileidimais. Bet ne visi. Kauno klinikose teko stebėti, kaip gimė naujagimis su triploidija. Vaikutis buvo su veiduko defektais, labai priplota nosimi, dubenėlio formos ausų kaušeliais, smegenų patologija. Šiam vaikučiui išgyvenimo prognozė nebuvo palanki, bet yra atvejų, kat tokie vaikučiai auga ir išgyvena iki 7 mėnesių ar ilgiau. Pamenu atvejį, kaip 40 metų moteriai po invazinio tyrimo buvo nustatyta vaisiaus triploidija, nors prieš tai atlikti ultragarso tyrimai jokių rimtų bėdų nerodė, tik vos vos išsiplėtusius smegenų skilvelius. Teoriškai, kai yra triploidija, vaisiaus pokyčiai turi būti matomi ultragarsu – neatitinka proporcija tarp galvytės ir kūnelio, yra tam tikrų smegenų ydų – tačiau mano kalbamu atveju buvo tik minimalus požymis.
Dar vienas konkretus atvejis buvo prieš 6 savaites. Moteris atliko NIPT tyrimą, pasirinko tą kompaniją, kuri nevertina triploidijų. Tyrimas parodė, kad rizikos nėra, chromosominių būklių atsakymas geras. Apie 13 nėštumo savaitę echoskopu viskas atrodė gerai. Bet 16 savaitę buvo pastebėta vaisiaus bambytės išvarža. Moteris buvo nusiųsta pas genetikus į Universitetinę ligoninę, ten ultragarsu buvo pastebėti ryškūs vaisiaus sklaidos defektai. Invazinis tyrimas parodė triploidiją. Įsivaizduokite, kaip apmaudu šeimai, kuri stengėsi, investavo, tačiau neatsižvelgė į niuansus ir atliko nepilną NIPT tyrimą. Šis pavyzdys rodo, kad ir maži skirtumai tarp NIPT tyrimų gali būt
i lemtingi, tad prieš atliekant tyrimą verta atlikti namų arbus ir pasirinkti kokybiškiausią bei tiksliausią.
Neila Ramoškienė
Tel. +370 620 33383
Vilniaus „Kardiolitos klinikos“
P. Baublio g. 2, Vilnius
https://www.kardiolitosklinikos.lt/
